Die Rolle des Wnt Signaltransduktionsnetzwerkes für die Regulation von Stammzellen in Embryogenese und Organ-Regeneration

Nachwuchsgruppenleiter: Dr. G. Weidinger

Bisherige und laufende Forschung
Wir sind daran interessiert, die in vivo Funktionen des Wnt Signaltransduktionsnetzwerkes in der Regulation von Embryogenese, Stammzellfunktion und Organ-Regeneration aufzuklären. Während ihrer Embryonalentwicklung machen die meisten Organismen intensiv von Zell-Zellkommunikation Gebrauch, um Determination von Zellschicksalen, Proliferation von Zellen und Zellbewegungen zu regulieren und um Zellen in Geweben und Organen zu organisieren. Signale in Form von sezernierten Proteinen aus der Wnt Familie stellen in diesen Prozessen einen äußerst wichtigen Beitrag dar. In letzer Zeit konnte man auch zeigen, dass Wnt Signaltransduktionwege Stammzellfunktion in adulten Organismen regulieren. Obwohl Wnt Signale also in zahlreichen zellbiologischen Prozessen eine äußerst wichtige Rolle spielen, weiß man erstaunlich wenig über die Mechanismen, die die Funktion der Wnt Signale in vielen dieser Prozesse vermitteln.

Um die in vivo Rolle von Wnt Signalen während späterer Stadien der Embryonalentwicklung und während der Homöostase im adulten Organismus studieren zu können, haben wir Werkzeuge entwickelt, die es uns erlauben, Wnt Signale induzierbar zu aktivieren oder zu inhibieren. Zu diesem Zweck haben wir drei transgene Zebrafischlinien hergestellt, in denen wir mittels Hitzeschock entweder Wnt8 Protein überexprimieren können, um den Wnt/b-catenin Signaltransduktionsweg zu aktivieren, Wnt5 Protein aktivieren können, um den b-catenin-unabhängigen Signaltransduktionsweg zu aktivieren, oder Dickkopf Protein überexprimieren, um den Wnt/b-catenin Signaltransduktionsweg zu inhibieren. Mit Hilfe dieser Werkzeuge haben  wir begonnen, die Funktion von Wnt Signalen in der Regulation von Stammzellen in vivo und die Rolle von Wnts in Organ-Regeneration zu studieren.

 
Zebrafische transgen für ein Hitzeschock-induzierbares Dickkopf-GFP Fusionsprotein stellen ein ideales Werkzeug dar, um die Funktion von Wnt/b-catenin Signalen zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Embryogenese oder in Adulten zu studieren.

Regeneration ist ein faszinierender Prozess, der es adulten Organismen erlaubt, beschädigte oder erkrankte Organe und Gliedmaßen zu ersetzen. Säuger inklusive Menschen haben eine sehr beschränkte regenerative Kapazität, aber Amphibien und Fische haben die bemerkenswerte Fähigkeit, viele Organe, zB. Herz, Retina, Rückenmark und Gliedmaßen/Flossen zu regenerieren. Viele regenerative Prozesse, insbesondere die Regeneration von Gliedmaßen, scheinen vermittels De-Differenzierung von differenzierten Zellen zu funktionieren. Die de-differenzierten Zellen bilden eine Stammzellpopulation, die alle Zelltypen des zu regenerierenden Organs hervorbringt. Die extrazellulären Signale und die zellbiologischen Mechanismen, die die Bildung und Funktion dieser Stammzellpopulation regulieren, sind unvollständig verstanden. Es ist damit zu rechnen, daß ein besseres Verständnis dieser Prozesse positive Auswirkungen auf die regenerative Medizin haben wird, da es uns erlauben wird, verbesserte Strategien für die Reparatur und Regeneration humaner Gewebe zu entwickeln.

Mithilfe unserer transgenen Fische haben wir entdeckt, daß Wnt/b-catenin Signale für die Regeneration der Flossen essentiell sind. Wnt Signale regulieren die Bildung und Proliferation des Blastemas, der Population von Stammzellen, aus denen alle Zelltypen der regenerierenden Flosse hervorgehen. Zurzeit untersuchen wir die zellbiologischen Mechanismen, mithilfe derer Wnt Signale die Regeneration regulieren und wie Wnts mit anderen Signaltransduktionswegen interagieren.

Schwerpunkte zukünftiger Forschung

• Identifikation und funktionelle Charakterisierung von Genen, die von Wnt/b-catenin Signalen während der Regeneration reguliert werden
• Charakterisierung der Rolle b-catenin-unabhängiger Wnt Signaltransduktionswege während der Regeneration
• Studium der potentiellen Rolle von Wnt/b-catenin Signalen in der Regulation der Funktion und Erhaltung von Nervenstammzellen im adulten Gehirn