Rotationsprojekt 6

Dr. med. Friedrich Stölzel
Assistenzarzt / Wissenschaftlicher Mitarbeiter
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
der Technischen Universität Dresden
Fetscherstraße 74
01307 Dresden

PD Dr. Thomas Illmer
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
der Technischen Universität Dresden
SFB-Teilprojekt B7 

Die Signalwege sowie Differenzierungs- und Migrationseigenschaften von hämatopoietschen Stammzellen (HSC) sind für verschiedene Forschungsgebiete bedeutsam. Einige dieser Eigenschaften von HSCs sind u.a. abhängig von einer intakten CXCL12/CXCR4 Signalkaskade. Diesem Projekt vorangehende Arbeiten innerhalb des B7 Projektes des SFB 655, haben sich mit der posttranskriptionellen Modulation der CXCL12 Expression von mesenchymalen Stammzellen  (MSC) durch verschiedene micro RNAs (miRNAs) und somit mit dem Migrationspotential von MSCs beschäftigt.

Des weiteren konnte in vorangehenden Arbeiten innerhalb unserer Gruppe die Überexpression der miR-10a bei NPM1 mutierten humanen akuten myeloischen Leukämien (AML) charakterisiert werden. Weitere Analysen ergaben, dass die posttranskriptionelle Regulation des p53-Antagonisten Mdm4 durch miR-10a beeinflusst wird. Diese Regulation könnte bestimmte Wachstumscharakteristika sowie Stress-Antwort-Mechanismen dieses AML Subtyps erklären. Basierend auf diesen Vorarbeiten postulieren wir, dass eine posttranskriptionelle Regulation der hämatopoietischen Nische durch miRNAs die Differenzierung, Proliferation, Mobilisierung und das “homing“ von HSCs beeinflussen kann.

Es ist das Ziel dieses Forschungsprojektes, miRNA Signalprofile von MSCs im steady-state sowie innerhalb des Differenzierungsprozesses zu erstellen. Weiterhin soll erforscht werden, wie miRNAs, welche die Differenzierungskapazität beeinflussen, ebenfalls “homing“-Eigenschaften von physiologischer und maligner Hämatopoese regulieren. Weiterhin soll die MSC Zelllinie SCP-1 mittels einer miRNA - “library“ transfiziert werden, um veränderte “homing“-Phänomene dieser Zellen zu studieren. Überstände dieser transfizierten SCP-1 Zellen sollen dann in Proliferations- und Migrationsassays an physiologischen CD34-positiven Zellen sowie OCI/AML3 Zellen verwendet werden. Dies soll zu einem besseren Verständnis der hämatopoietischen Nische sowie alterierten Mechanismen zwischen MSCs und HSCs beitragen.

1. Stolzel, F., et al., Mobilization of PML/RARalpha negative peripheral blood stem cells with a combination of G-CSF and CXCR4 blockade in relapsed acute promyelocytic leukemia pretreated with arsenic trioxide. Haematologica, 2010. 95(1): p. 171-2.

2. Stolzel, F., et al., Mechanisms of resistance against PKC412 in resistant FLT3-ITD positive human acute myeloid leukemia cells. Ann Hematol, 2010. 89(7):p. 653-62.

3. Ovcharenko, D. and Stolzel, F., et al., miR-10a overexpression is associated with NPM1 mutations and Mdm4 downregulation in intermediate-risk acute myeloid leukemia. Manuscript under revision