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Sie sind hier: Startseite Sonderforschungsbereich 655 Projekte 1. Förderperiode A13-Corbeil

A13: Zelluläre und molekulare Mechanismen für die Interaktion von transplantierten Prominin-1/CD133+ hämatopoietischen Stammzellen mit mesenchymalen Stammzellen - ein essentieller Schritt in der Rekonstitution des hämatopoietischen Systems

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Projektleitung: Dr. D. Corbeil

Das Knochenmark beim Erwachsenen enthält eine Vielfalt an Stamm- und Vorläuferzellen, wie z.B. hämatopoietische (HSCs) und mesenchymale (MSCs) Stammzellen. HSCs zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, in alle Zelltypen des hämatopoietischen Systems differenzieren zu können und dieses nach Stammzelltransplantation vollständig wieder herstellen zu können. MSCs besitzen das Potential, in verschiedene mesenchymale Zelltypen zu differenzieren. Darüber hinaus sind sie in der Lage, die Hämatopoiese zu unterstützen. Das Verständnis der molekularen und zellulären Prozesse in Bezug auf die Interaktionen zwischen HSCs und MSCs ist von großer Bedeutung für den Langzeiteffekt von Stammzelltransplantationen und deren Optimierung. Unser Schwerpunkt liegt auf einer neuen Subpopulation von CD34+ HCSs, welche das Pentaspan-Membranglykoprotein Prominin-1/CD133 trägt. Es konnte bereits gezeigt werden, daß nur CD133+CD34+ HSCs in der Lage sind, in einem Empfänger das hämatopoietische System wiederherzustellen, was auf das Vorhandensein von sogenannten long-term repopulating cells hindeutet. In diesem Zusammenhang ist es denkbar, dass Prominin-1/CD133 selbst eine neue Klasse von Adhäsionsmolekülen darstellt, wobei die beiden großen extrazellulären Domänen an einer Interaktion mit MSCs oder dem Endothel im Knochenmark beteiligt sein könnten.

Folgende Themen wollen wir dabei genauer untersuchen: i) die morphologischen Veränderungen von HSCs induziert durch die Interaktion mit MSCs, z.B. die Bildung von Ausläufern der Plasmamembran; ii) die subzelluläre Lokalisierung von Prominin-1/CD133 und anderen hämatopoietischen Markern, die im Zusammenhang mit Zell-Zell-Kontakten adhärenter HSCs stehen; iii) die Auswirkung des Verlusts von funktionellem Prominin-1/CD133 und anderen Adhäsions-/Rezeptormolekülen sowie Proteinen der Actin-Cytoskelet-Reorganisation, welche für Adhäsion und Zellform wichtig sind. Die funktionelle Expression dieser Moleküle wird spezifisch mittels RNAi und/oder Antikörper-Interferenz herunterreguliert. Die Interaktion von defizienten HSCs (ein oder mehrere Target-Proteine sind temporär nicht exprimiert) mit MSCs wird dabei mittels eines neuen Co-Kultur-Systems untersucht, welches auf primären humanen MSCs als Feeder basiert. Das Fehlen von Adhäsion und/oder Bewegungsfähigkeit der defizienten HSCs wird darüber hinaus in NOD/SCID Mäusen getestet. Zwei verschiedene Arten von HSCs sollen in diesem Projekt verwendet werden: zum einen HSCs aus mobilisiertem peripheren Blut von Spendern oder das Knochenmark der Maus. HSCs aus Prominin-1-knockout Mäusen soll ebenso Verwendung finden. Die Ergebnisse werden neue Einblicke in die Zell- und Molekularbiologie von HSCs liefern und unser Wissen über das Anwachsen von Stammzellen erweitern.

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