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Sie sind hier: Startseite Sonderforschungsbereich 655 Projekte 1. Förderperiode A16-Thiede/Brenner

A16: Interaktion zwischen FLT3 und CXCR4 in hämatopoietischen Stammzellen

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Projektleitung: Prof. Dr. C. Thiede / Dr. S. Brenner

Weiße (Leukozyten) und rote (Erythrozyten) Blutkörperchen sowie Blutplättchen entstehen insbesondere im Knochenmark aus Blutstamm- und Vorläuferzellen. Im Verlauf der Differenzierung wandern sie aus dem Knochenmark ins Blut und üben dort ihre Funktion aus. Blutkrebs der weißen Blutkörperchen (Leukämie) entsteht durch verschiedene genetische Mutationen der Blutstammzellen, die zu einer ungehemmten klonalen Vermehrung funktionsuntüchtiger Vorstufe der Leukozyten führen. Man unterscheidet in Abhängigkeit von der Art der Krebszellen zwischen lymphatischen und myeloischen Leukämien, wobei es akute und chronische Verläufe gibt. In den letzten Jahren ist es gelungen, viele der in den Zellen mutierten Gene bei akuter myeloischer Leukämie (AML) aufzuklären. Die häufigste Mutation betrifft die sogenannte Rezeptor Tyrosin Kinase Flt3. Mutationen dieses Rezeptors führen zu einer Daueraktivierung was entscheidend zu dem unkontrollierten Wachstum des Krebszellen beiträgt. Trotz großer Fortschritte in der Behandlung weisen insbesondere FLT3 – mutierte Leukämien eine starke Therapieresistenz auf, die in vielen Fällen zu Rezidiven und letztendlich zum Tod führt. Ein Mechanismus der Therapieresistenz besteht darin, dass die Krebszellen in das Knochemmark einwandern und dort in entlegenen Winkeln einer Chemotherapie nur schwer zugänglich sind. Neue Therapiestrategien könnten dahin zielen, dieses Einwandern der Krebszellen in das Knochenmark zu verhindern. In gesunden Stammzelllen werden Ein- und Auswanderung der Blutstammzellen in bzw. aus dem Knochenmark entscheidend über den Chemokinrezeptor CXCR4 und seinen Bindungspartner CXCL12/SDF-1 reguliert.

Über eine Bedeutung von CXCR4 bei der Therapieresistenz von Leukämien wird spekuliert. Ursache des besonders aggressiven Verlaufs der FLT3 mutierten Leukämien könnte ein Zusammenspiel zwischen FLT3 und CXCR4 sein. In diesem Zusammenhang untersuchen wir in diesem SFB Teilprojekt die Mechanismen des Einwanderns von FLT3-mutierten akuten myeloischen Leukämiezellen in das Knochenmark und vergleichen die Ergebnisse mit denen gesunder Blutvorläuferzellen. Die Gruppen von Herrn Christian Thiede und Sebastian Brenner haben zunächst Modellsysteme erstellt um nun die mögliche Interaktion zwischen FLT3 und CXCR4 in vitro und in vivo im NOD/SCID Mausmodell zu analysieren.