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A3: Identifikation von neuen Mechanismen, die in der adulten Neurogenese und Plastizität des Gehirns beim Zebrafisch beteiligt sind

Projektleitung: Prof. Dr. M. Brand

Ein evolutionärer vergleichender Ansatz um die Neubildung von neuen Neuronen im adulten Zebrafischgehirn zu verstehen

Viele neurodegenerative Krankheiten wie z.B. Parkinson und Alzheimer, aber auch Schlaganfälle zerstören irreparabel Neuronen (Nervenzellen) in spezifischen Gehirnregionen. Die Neubildung von Nervenzellen im Erwachsenenalter (adulte Neurogenese) ist beim Säugetier wie z.B. dem Menschen auf wenige Regionen beschränkt. Folglich ist unser Gehirn nicht in der Lage, beschädigte Neuronen zu ersetzen. Es ist deshalb wichtig zu verstehen, warum wir nicht in der Lage sind, neue Neuronen im Gehirn zu generieren. Im allgemeinen sind zwei Möglichkeiten denkbar: entweder Säugetiere haben einen inhibitorischen Mechanismus, der die Neubildung von Neuronen verhindert oder die Fähigkeit neue Neurone zu bilden ist im Zuge der Evolution verlorengegangen. Wenn man wüßte, welche dieser obengenannten Möglichkeiten zuträfe, wäre es möglich Strategien zu entwickeln, um diesen Prozeß der adulten Neurogenese im Säugergehirn zu stimulieren. Deshalb ist es notwendig die Neubildung von Nervenzellen nicht nur im Säugergehirn zu untersuchen, sondern auch in einem System, das keine räumliche Einschränkung von adulter Neurogenese zeigt. Aus diesem Grund haben wir beschlossen, diesen Prozeß im Zebrafisch zu untersuchen, der kontinulierliche neue Neuronen im adulten Gehirn bildet (Abb.1). Um die Neubildung von Nervenzellen im Fisch und im Säuger vergleichen zu können, wird es zuallererst notwendig sein, die Mechanismen adulter Neurogenese im Fisch genau zu verstehen.

zebrafisch zebrafischgehirn
Abbildung 1 (A) Seitenansicht eines Zebrafisches, das Gehirn ist in einer schematischen Nahansicht gezeigt. (B) Nahansicht eines neugebildeten Neurons (Pfeile, Querschnitt an der angezeigten Ebene) im adulten Zebrafischgehirn. In diesem Experiment wurde das Schicksal von sich teilenden Zellen untersucht, indem alle sich teilenden Zellen mit BrdU markiert wurden. Das BrdU wird an die Nachkommen weitergegeben - wenn diese in spezialisierte Nervenzellen differenzieren, sind sie sowohl mit BrdU als auch mit einem Neuronen spezifischen Marke, hier Serotonin, markiert.

Der Zebrafisch hat viele Vorteile, um kontinuierliche Neurogenese zu untersuchen (Abb.2): Zuallererst ist er ein gut etabliertes Untersuchungsobjekt in der Entwicklungs- und Zellbiologie. Zweitens ist der Aufbau des Zebrafischgehirns mit dem Säugergehirn vergleichbar. Drittens ist der Zebrafish gut auf verschiedene Weise experimentiell manipulierbar durch Transplantationen, Zugabe von Substanzen ins Fischwasser etc.

moviesnap.pngzebrafischlarve.jpg

Abbildung 2 (A) Dieser Film ist eine Animation von aufeinanderfolgenden Ebenen durch eine 1-Tage alte NeurogeninGFP ebrafisch Larve (Seitenansicht), in der das grüne fluoreszierende Protein die Neuronen im gesamten Nervensystem des Zebrafisches markiert. (B) Seitenansicht einer 5-Tage alte IsletGFP Zebrafisch Larve, in der das grüne fluoreszierende Protein einen Teil der Neuronen im Gehirn markiert.

Neurale Stammzellen im adulten Zebrafischgehirn

Im Zuge der Forschung unserer Arbeitsgruppe haben wir bereits die Zonen adulter Neurogenese im Zebrafischgehirn bestimmt. Als nächstes untersuchen wir, inwieweit diese Zonen von dem Vorhandensein und der Aktivität von neuralen Stammzellen oder Vorläuferzellen abhängt. Stammzellen sind spezialisierte Zellen in einem Gewebe, die die einzigartige Fähigkeit haben sich sowohl selbst zu erneuern als auch in gewebespezifische Zellen zu differenzieren. Die kontinuierliche Produktion neuer Zellen muss jedoch sorgfältig kontrolliert werden, damit nicht zu viele neue Zellen hergestellt werden, die das komplex verschaltete Netzwerk von Neuronen im Gehirn stören könnten. Man geht davon aus, dass diese Kontrolle von den umgebenden Zellen ausgeübt wird, die verschiedene Signale an die Stammzelle senden, so dass die Produktion von neuen Nervenzellen in Balance gehalten wird. Dieses System wird die Stammzellnische genannt. Ein besseres Verständnis der adulten Neurogenese im Fisch wird uns den Vergleich mit dem Säugersystem ermöglichen, um somit die Unterschiede zwischen beiden und dann auch zwischen unbegrenzter und begrenzter adulter Neurogenese zu identifizieren.


 

 

 

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