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A21: Aktivitäts-abhängige molekulare Kontrolle der Progression durch die Vorläuferzellstadien adulter hippocampaler Neurogenese

Projektleitung: Prof. Dr. G. Kempermann

Zentrales Interesse der Arbeitsgruppe liegt in der Frage, wie der vielstufige Prozess adulter Neurogenese reguliert wird, insbesondere im Hinblick auf die molekularen Veränderungen, die durch Verhalten ausgelöst werden. In unserer ersten Förderperiode hatten wir die Hypothese verfolgt, daß Veränderungen im Redoxstatus der Vorläuferzellen einen grundlegenden Mechanismus darstellen könnten, der vielen konkreten Regulationen adulter Neurogenese gemeinsam ist. Wir haben entdeckt, daß Hypoxie einen transienten Anstieg in Reactive Oxygen Species (ROS) induziert, der allein ausreichend ist, um die Proliferation und das Überleben der Vorläuferzellen zu steigern. Wir werden nunmehr einen breiteren Ansatz wählen und die exzellenten Voraussetzungen nutzen, die innerhalb des SFB für Transcriptomanalysen geschaffen wurden. Aufbauend auf eigenen Vorarbeiten werden wir untersuchen, wie körperliche Aktivität die Genexpression während verschiedener Stadien adulter Neurogenese beeinflußt und dabei einen Fokus auf die Zelltypen legen, die wir mittels FACS zu isolieren gelernt haben. Eine derartige systematische Untersuchung der Genexpression entlang eines definierten Entwicklungsweges, der durch Aktivität reguliert wird, ist bislang nicht unternommen worden. Unsere Hypothese ist, daß körperliche Aktivität die Progression durch bestimmte charakteristische Profile von Transkriptionsfaktoren beschleunigt, die ihrerseits mit einer stadienabhängige Expression von Effektorgenen in den Vorläuferzellstadien assoziiert sind. Wir werden diese ex vivo Befunde zu parallelen in vitro Untersuchungen in Beziehung setzen, wo wir Änderungen in der Genexpression sowohl unter definierten Standardbedingungen als auch in Situationen, die Aspekte von Aktivität (z.B. Zugabe von Kaliumchlorid, Glutamat oder neurotrophen Faktoren) in der Kultur nachahmen. Dies wird uns erlauben Aktivitätsprofile in vitro und ex vivo zu vergleichen und damit besser beurteilen zu können, welche regulatorische Mechanismen die „Stadien“ und „Zelltypen“ adulter Neurogenese kennzeichnen. Mit gezielten Validierungsexperimente werden wir versuchen die zentrale Rolle solcher Mechanismen zu bestätigen. Im Zusammenhang mit anderen laufenden Arbeiten zur Modellierung von „Neurogenese“ auf der Grundlage von Transkriptomnetzwerken, werden wir daran arbeiten, einen Rahmen zu entwickeln, der es erlaubt, einzelne Kandidatengene in einen größeren Zusammenhang zu stellen. Wir werden hierzu unsere webbasierte Annotations- und Analyse-Plattform MANGO (Mammalian adult neurogenesis gene ontology) erweitern. Als letzten Schritt werden wir beispielhaft zeigen, wie aktivitätsabhängige, proneurogene Notch-Signale in Bezug zu anderen molekularen Veränderungen in vitro und in vivo stehen.

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