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A23: Regulation der adulten Neurogenese durch Noradrenalin in neurogenen und nicht-neurogenen Hirnregionen

Projektleitung: Prof. Dr. A. Storch

Der rostro-kaudale Gradient der zellulären Diversität und Proliferation der Neuroprogenitorzellen (NPZ) innerhalb der periventrikulären Regionen (PVR) des Ventrikelsystems im adulten Gehirn weist auf restriktive Faktoren hin, die die ruhenden Neuroblast-ähnlichen Zellen in den nicht-neurogenen Regionen der kaudalen PVRs inhibieren. Die Stimulation dieser NPZ in Gehirnregionen in Nachbarschaft zu Systemen, die durch neurodegenerative Erkrankungen betroffen sind, ist von großer Bedeutung für die Entwicklung von regenerativen Therapiestrategien durch Rekrutierung endogener NPZ. Die Suche nach solchen restriktiven Faktoren führte zu der Beobachtung der differentiellen Expression von Noradrenalin [NA] in neurogenen und nicht-neurogenen PVR des adulten Mausgehirns, wobei das Vorkommen von NA invers mit der Proliferation der NPZ korreliert. Erste Experimente demonstrieren starke inhibitorische Effekte von NA auf die Proliferation von adulten NPZC in vitro. Diese Effekte werden spezifisch über Adrenorezeptoren vermittelt. Die intraventrikuläre Infusion von NA zeigt ebenfalls eine Reduktion der NPZ-Proliferation in der adulten subevntrikulären Zone (SVZ), während umgekehrt die Blockade von Adrenorezeptoren zu einer signifikanten Zunahme der Proliferation ruhender NPZ in nicht-neurogenen Regionen der kaudalen PVR führt.
Im Projekt A23 soll die Rolle von NA in der Regulation der adulten Neurogenese in neurogenen und nicht-neurogenen Regionen mittels pharmakologischer und genetischer Methoden im adulten Mausgehirn in vivo und in Stammzellmodellen in vitro näher charakterisiert werden. Wir planen die intraventrikuläre Infusion von NA und seinen Antagonisten mittels Minipumpen zur Bestimmung der Proliferation/Neurogenese in neurogenen und nicht-neurogenen Regionen des adulten Mausgehirns in vivo. Die Depletion von NA durch toxische und genetische Zerstörung noradrenerger Neuronen soll als alternative Methode zur Bestimmung der Bedeutung des zentralen NA für die adulte Neurogenese genutzt werden. Isolierte NPZ aus der adulten neurogenen SVZ und nicht-neurogener PVR werden als Zellkulturmodelle für Untersuchungen zu den molekularen Mechanismen hinter diesen Wirkungen verwendet. Die Ergebnisse erweitern das Verständnis über die Regulation der adulten Neurogenese in neurogenen und nicht-neurogenen Hirnregionen. Dieses Wissen kann zur Entwicklung neuer endogener regenerativer Therapiestrategien bei neurodegenerativen Erkrankungen beitragen.

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