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A27: Signalrezeptoren bei der Bildung von subtyp-spezifischen Motoneuron-Vorläuferzellen

Projektleiter: Dr. A. Gavalas

Die Transplantation von Neuronalen Stammzellen (NSC) in Tiermodelle für motoneuronale degenerative Erkrankungen zeigen einen therapeutischen Effekt. Zur weiteren Verbesserungen des therapeutischen Potenzials und der Anwendung bei der Krankheitsmodellierung ist die Identifizierung von spezifischen Signalmolekülen, welche die Spezifikation, das Überleben und die Reifung der unterschiedlichen Subtypen motoneuronaler Vorläuferzellen fördern erforderlich.
Veröffentlichte und vorläufige Ergebnisse aus unserem Labor legen nahe, dass die zeitnahe, induzierbare Expression spezifischer Hox Gene  aus embryonalen Stammzellen (ES) der Maus gewonnenen neuronalen Stammzellen (NS), Zellen mit spezifischer anteroposteriorer (AP) Identität erzeugen (hindbrain, brachialen, thorakalen) können. Diese scheinen für shh Signaling verantwortlich zu sein und ermöglichen somit die Erzeugung unterschiedlicher Subtypen von Motoneuron Vorläuferzellen (MNP). Wir verwenden dieses Modellsystem zur Untersuchung von Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (RTK), nuklearen Rezeptoren (NRs) und G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), welche in die späten Phasen der Bildung und Reifung von MN Vorläuferzellen involviert sind. Vorläufige Ergebnisse weisen auf die Anwesenheit eines Rezeptor-Codes für die unterschiedlichen MNP Subtypen hin.
Die zukünftigen Arbeiten umfassen die Aufklärung der Expressionsprofile von verschiedenen Rezeptoren im hindbrain (fazial), brachialen und thorakalen MNs und werden diese Signale zur gerichteten Differenzierung von Maus-ES-Zellen zu subtyp-spezifischen MN Vorläuferzellen verwenden. Als proof-of-principle verwenden wir Hoxb1 induzierbare Expression in Kombination mit shh Signalling und Signalen spezifisch für faziale branchiomotor (FBM) Neuronen, um FBM Vorläuferzellen zu erzeugen. Diese Zellen werden im facial motor nucleus von wt Mäusen transplantiert, um ihre Reifung, das Überleben und die axonalen Erweiterungskapazitäten zu beurteilen. Kombinierte ChIP und RNA-Seq Experimente aus ES Zellen abgeleiteten MNPs distinkter AP Identität werden zur Lokalisation genetischer Netzwerke verwendet werden, welche für die Spezifizierung von verschiedenen MNP Subtypen essentiell sind.

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